Der Eintritt eines nicht-chromatinierten DNA-Moleküls in den Zellkern ist ein zentrales Ereignis aller Herpesvirusinfektionen. Nach der Freisetzung in den Zellkern können epigenetisch naive Episomen entweder die lytische Genexpressionskaskade aktivieren, was zur Produktion viraler Nachkommen und zum Tod der Wirtszelle führt, oder latente Chromatinzustände annehmen, welche eine selektive und reversible Hemmung der lytischer Gene vermitteln. Latentes Chromatin vermittelt einen Ruhezustand, der nach Empfang eines Reaktivierungssignal rasch aufgehoben werden kann. Dagegen fördern antivirale Abwehrmechanismen des Wirts andere, konstitutiv repressive Chromatinzustände, um eindringende DNA global zu unterdrücken. Gelingt es dem Virus nicht, diesen Abwehrmechanismen zu entkommen oder sie zu manipulieren, werden die viralen Episome dauerhaft reprimiert oder eliminiert. Bis heute sind die Chromatinfaktoren und epigenetischen Wege, die die erfolgreiche Etablierung von latentem Chromatin steuern, nur teilweise verstanden. Aufgrund ihrer evolutionären Verwandtschaft gehen wir davon aus, dass es bisher unentdeckte, grundlegende Prinzipien gibt, die verschiedenen Herpesviren gemein sind. Um diese Hypothese zu untersuchen, werden wir eine vergleichende Analyse von zwei humanen Herpesviren durchführen: dem Gammaherpesvirus Kaposi Sarkom-assoziiertes Herpesvirus (KSHV) und dem Alphaherpesvirus Varizella-Zoster-Virus (VZV). Aufgrund früherer Beobachtungen vermuten wir, dass beide Viren Wirts-Signalwege ausnutzen, die im Laufe der Evolution zur raschen Rekrutierung von Polycomb-Repressorkomplexen (PRCs) hin zu CpG-reichem DNA Abschnitten entstanden sind. Im Gegensatz zu einer konstitutiv repressiven Heterochromatinisierung, wie sie z.B. durch PML Nuclear Bodies (PML-NBs) vermittelt werden kann, ermöglicht die PRC Rekrutierung fakultative Heterochromatinzustände, welche die Etablierung und langfristige Aufrechterhaltung der Latenz bei gleichzeitiger Reaktivierbarkeit erlauben. Wir gehen daher davon aus, dass die PRC-vermittelte Suppression ein gemeinsamer Nenner der Latenz ist, erwarten aber auch, dass die anfängliche Assemblierung und Reifung des viralen Chromatins für einzelne Viren räumlich und/oder zeitlich unterschiedlich verläuft. Während dieses Projekt darauf abzielt, die Mechanismen zu entschlüsseln, die das latente Chromatin von KSHV und VZV kontrollieren, ist es unser langfristiges Ziel, unsere Erkenntnisse auf andere Viren auszuweiten und ein einheitliches Modell der frühen Chromatinregulation bei DNA-Virusinfektionen zu entwickeln.